Kamu di sini. KLG mengungkap makalah baru yang banyak dimuat di media populer, yang menyajikan teori baru tentang mengapa wanita lebih sering terkena penyakit autoimun dibandingkan pria. Dia menjelaskan penelitiannya dan menjelaskan mengapa ini adalah karya yang sangat kredibel. KLG juga berspekulasi mengapa penyakit autoimun meningkat dan berpendapat bahwa pola makan ultra-olahan kemungkinan besar menjadi penyebabnya.
BTW ayah saya mengidap penyakit autoimun yang terminal yaitu dermatomiositis.
Oleh KLG, yang telah memegang posisi penelitian dan akademis di tiga sekolah kedokteran AS sejak tahun 1995 dan saat ini menjabat sebagai Profesor Biokimia dan Dekan Madya. Dia telah melakukan dan mengarahkan penelitian mengenai struktur, fungsi, dan evolusi protein; adhesi dan motilitas sel; mekanisme fusi protein virus; dan perakitan jantung vertebrata. Ia pernah bertugas di panel peninjau nasional di lembaga pendanaan publik dan swasta, dan penelitiannya serta penelitian mahasiswanya didanai oleh American Heart Association, American Cancer Society, dan National Institutes of Health.
Hari ini kita membahas misteri medis yang mendesak mengapa gangguan autoimun lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pria. Secara keseluruhan, 80% pasien gangguan autoimun adalah perempuan. Ini termasuk Flannery O’Connor, Toni Braxton, dan Selena Gomez, yang masing-masing didiagnosis menderita lupus. Pria yang menderita lupus termasuk reporter CBS News Charles Kuralt dan “My Favorite Martian” Ray Walston. Distribusi penyakit autoimun berdasarkan jenis kelamin ini telah lama menjadi teka-teki. Spekulasi sebelumnya berpusat pada perbedaan hormonal antara perempuan dan laki-laki sebagai faktor yang mendasarinya. Meskipun masuk akal, hal ini belum menghasilkan mekanisme yang masuk akal untuk penyakit autoimun.
Sebuah makalah yang diterbitkan di jurnal Cell pada 1 Februari 2024 telah mengusulkan mekanisme molekuler untuk penyakit-penyakit yang bias jenis kelamin ini, termasuk lupus eritematosus sistemik (SLE; 9:1 perempuan berbanding laki-laki) dan penyakit Sjögren; 19:1 perempuan dibandingkan laki-laki): Protein ribonukleotida pertama mempromosikan autoimunitas yang bias jenis kelamin pada perempuan (Catatan: bias jenis kelamin, bukan berbasis jenis kelamin; makalah ini bersifat akses terbuka, 34 halaman dalam pdf termasuk beberapa materi tambahan). Apa maksud dari gelar yang mengesankan ini?
Dari Ringkasan:
Penyakit autoimun lebih banyak menyerang perempuan. Komplemen kromosom seks XX sangat terkait dengan kerentanan terhadap autoimunitas. Perempuan XX, laki-laki XY. Laki-laki XXY (Sindrom Klinefelter) lebih mungkin menderita penyakit autoimun dibandingkan laki-laki XY. Xist (diucapkan Ex-ist: video pendek, 0:00 – 4:15) RNA non-coding panjang (lncRNA; yaitu molekul RNA panjang yang berbeda dari mRNA yang mengkode protein, seperti pada vaksin COVID-19) hanya diekspresikan pada wanita untuk menonaktifkan secara acak salah satu dari dua kromosom X di setiap sel. Kompensasi dosis gen ini penting, karena hanya satu kromosom seks yang harus aktif dalam sel mana pun. Inaktivasi X juga disebut Lyonisasi menurut ahli genetika Mary Lyon; Warna bulu kucing calico merupakan hasil inaktivasi X secara acak dengan setiap kromosom X membawa gen pigmentasi yang berbeda. Kompleks Xist ribonucleoprotein (RNP) yang terdiri dari banyak komponen autoantigenik merupakan pendorong penting autoimunitas yang bias jenis kelamin (RNP pola dasar adalah ribosom, mesin intraseluler yang menghasilkan protein menggunakan templat mRNA).
Abstrak grafis ini menguraikan autoimunitas yang dimediasi Xist (semua makalah ilmiah harus menyertakan abstrak grafis):
Bagaimana makalah ini menjelaskan mekanisme ini? Dalam bahasa Inggris sederhana:
Konstruksi lncRNA Xist memfasilitasi perakitan kompleks RNP yang mengarah pada produksi autoantibodi yang terkait dengan penyakit autoimun ketika diekspresikan pada tikus jantan. Tikus jantan ini kemudian mengembangkan patologi multi-organ mirip lupus, sementara sel kekebalannya mirip dengan tikus betina normal.
Selain itu, di layar sampel pasien:
Pasien manusia dengan penyakit autoimun memiliki autoantibodi terhadap komponen protein RNP Xist. Hal ini menunjukkan bahwa lncRNA khusus jenis kelamin dan mitra proteinnya (Xist RNP) mendorong autoimunitas yang bias jenis kelamin.
Model eksperimental (A) yang digunakan di sini didasarkan pada model tikus SLE dan rheumatoid arthritis (RA) yang berkarakter baik di mana injeksi pristane menyebabkan kerusakan organ mirip SLE dan RA. Tikus transgenik Xist (tgXist) yang transgennya diaktifkan oleh doksisiklin (Dox) dalam air minumnya disuntik dengan pristane untuk menginduksi SLE [1]. Darah kemudian dikumpulkan untuk pembuatan profil autoantibodi. Organ (paru-paru, hati, ginjal, limpa, adiposa, kelenjar getah bening) dari tikus percobaan dan kontrol juga dikumpulkan dan diperiksa untuk mengetahui kerusakan autoimun, sementara sel kekebalan diisolasi dari limpa untuk karakterisasi lebih lanjut.
Percobaan (B): kontrol positif (1) adalah betina tipe liar yang disuntik pristane untuk menginduksi SLE. Kontrol negatif (2) adalah pejantan tipe liar yang disuntik dengan PBS (phosphate-buffered saline), yang tidak menyebabkan SLE. Kontrol DOX tgXist (3) adalah laki-laki yang mengekspresikan Xist tetapi tidak diobati dengan pristane untuk menginduksi SLE. Kontrol perlakuan (4) adalah pejantan tipe liar yang disuntik pristane dan doksisiklin; pristane harus menginduksi SLE sementara doksisiklin tanpa adanya konstruk tgXist seharusnya tidak memiliki efek yang dapat diukur. Tes (5) adalah laki-laki tgXist dimana transgen Xist diinduksi dengan doksisiklin ditambah injeksi pristane untuk menginduksi SLE.
Hasil (C) berdasarkan skor kerusakan organ terkait SLE: Seperti yang diharapkan, perempuan (1, kontrol positif) yang diobati dengan pristane mengalami SLE parah (total 15,54). Laki-laki tipe liar (2, kontrol negatif) yang diobati dengan PBS tidak memiliki SLE yang dapat diukur (0,80), dan demikian pula laki-laki tgXist (3, kontrol tidak diinduksi, PBS + Dox, tanpa pristane) tidak memiliki SLE yang dapat diukur (1,00). Laki-laki tipe liar (4, kontrol pengobatan, Dox + Pristane) mengembangkan SLE parah (6.22) tetapi tidak separah kontrol positif perempuan. Laki-laki uji tgXist (5, tgXist, Dox + Pristane) mengembangkan SLE yang lebih parah dibandingkan laki-laki kontrol pengobatan (9,38). Dengan demikian, wanita mengalami SLE parah ketika diobati dengan pristane, seperti yang diharapkan. Laki-laki yang diobati dengan pristane juga mengembangkan SLE parah yang tidak terlalu merusak dibandingkan pada perempuan. SLE lebih parah pada laki-laki yang mengekspresikan lncRNA Xist yang biasanya tidak mereka miliki. Hasil yang jelas adalah RNP Xist dikaitkan dengan kerusakan autoimun. Laki-laki yang diuji (5) juga memiliki autoantibodi terkait SLE, yang melengkapi gambaran terkini pada model tikus.
Namun, pertanyaan yang wajar adalah apakah data ini memiliki relevansi klinis untuk pasien manusia dengan penyakit autoimun. Jawabannya adalah ya, karena kutipan Gambar 6 di bawah ini menunjukkan bahwa pasien penyakit autoimun mengalami peningkatan reaktivitas serum terhadap antigen RNP Xist. Tiga kelompok penyakit autoimun (DM, dermatomiositis; SSc, skleroderma; dan SLE) secara signifikan reaktif terhadap 79 protein unik dalam rangkaian antigen autoimun, dibandingkan dengan kontrol yang terdiri dari sampel dari populasi umum.
Dua puluh tujuh (27) protein ini merupakan pengendali penyakit dan 53 dikaitkan dengan Xist RNP. Dari 9 protein yang umum untuk ketiga penyakit tersebut, 8 adalah protein Xist RNP. Selain itu, 37 dari 53 protein terkait Xist adalah bagian dari kelompok 118 protein kompleks Xist RNP berkeyakinan tinggi yang sebelumnya diidentifikasi. Hasil ini menunjukkan bahwa banyak protein dari RNP Xist adalah autoantigen baru pada pasien DM, SSc, dan SLE.
Terakhir, mengapa penelitian ini penting? Lebih dari 100 penyakit autoimun telah dijelaskan. Penyakit ini menimpa 50 juta orang Amerika, atau sekitar 15% dari 336 juta populasi saat ini dan merupakan penyebab utama kematian di seluruh dunia bagi wanita di bawah usia 65 tahun. Jumlah ini terus meningkat. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih mendalam mengenai faktor-faktor risiko penyakit autoimun sangat penting jika kita ingin mengembangkan intervensi tanpa melakukan apa yang disebut oleh Sir William Osler (1849-1919) sebagai “semacam obat-obatan terlarang, menyerang penyakit dan menyerang pasien… biasanya tidak mengetahui yang mana.”
Penyakit autoimun bersifat heterogen dengan ciri-ciri yang tumpang tindih, namun sebagaimana dicatat dalam makalah ini, “Penemuan kami mengenai seropositif terhadap beberapa protein terkait XIST pada pasien autoimun memperkenalkan rangkaian antigen baru dengan potensi klinis untuk meningkatkan deteksi dan pemantauan penyakit, karena autoantibodi sering kali terdeteksi sebelumnya. pada atau pada awal timbulnya penyakit.” Meskipun intervensi yang terarah dan efektif belum teridentifikasi, hal ini tidak dapat dilakukan tanpa pemahaman yang lebih mendalam tentang penyakit autoimun.
Terakhir, kejadian penyakit autoimun semakin meningkat, dan bukan hanya karena penyakit autoimun kini lebih sering didiagnosis dibandingkan sebelumnya. Kerangka kerja kuat yang dihasilkan di sini kemungkinan besar akan menyediakan sarana untuk mengevaluasi faktor-faktor risiko yang diduga untuk penyakit autoimun. Ini adalah sesuatu yang saya harap dapat segera kembali. Hal ini telah dibahas secara tidak langsung dalam buku Ultra-Processed People: The Science Behind Food That Not Food yang baru-baru ini diterbitkan oleh Chris Van Tulleken.
Tidak ada faktor risiko tunggal untuk penyakit autoimun, namun menurut saya, ada kemungkinan bahwa zat-zat seperti makanan yang disebut Diet Barat (Ultra-Proses) adalah penyebabnya. Kita memakan ramuan industri yang mudah dicerna dan organik, dalam arti kimiawi. Namun, mereka hanya menyerupai makanan sebagai produk “ilmu pangan” modern. Sebuah studi sederhana yang dapat memberikan hasil yang berarti adalah dengan mengidentifikasi mereka yang berisiko terkena penyakit autoimun dan menghubungkan penanda serta perkembangan penyakit dengan pola makan mereka.
Tidak, korelasi bukanlah sebab-akibat. Artinya, hingga suatu mekanisme dapat dikemukakan yang mencakup, antara lain, kurva dosis-respons [2]. Hanya dengan makan, sebagian besar dari kita mendapatkan makanan dalam dosis besar yang belum pernah dikonsumsi oleh hewan apa pun. Responsnya jelas, seperti epidemi obesitas di negara-negara yang menerapkan pola makan ini sebagai standarnya. Respons lain yang mungkin terjadi adalah penyakit autoimun, karena tubuh kita bereaksi terhadap komponen makanan yang nyaman dan murah yang disediakan oleh “Sistem Pangan Besar Amerika”.
Sesuai judulnya, “ilmu bisa kita manfaatkan” asal kita mau.
Catatan singkat tentang penelitian biomedis: Tidak seorang pun boleh membaca makalah ilmiah tanpa mempertimbangkan bagaimana penelitian tersebut didukung. Dari Ucapan Terima Kasih: “Pekerjaan ini didukung oleh Scleroderma Research Foundation (HYC), NIAMS T32 AR007422 dan NIAMS K99/R00 (DRD), dan NIAMS T32 AR050942 (BTA). Kelompok Hopkins Lupus didukung oleh hibah dari Institut Nasional Penyakit Arthritis dan Muskuloskeletal di bawah penghargaan R01-AR069572. HYC adalah Investigator dan JAB adalah Hanna Gray Fellow di Howard Hughes Medical Institute.” Tidak ada hal buruk di sini.
Catatan
[1] Gulir ke bawah ke bagian “Reagen penelitian”; teknik ini telah digunakan dalam ribuan penelitian ekspresi gen selama lebih dari 30 tahun, termasuk beberapa penelitian di laboratorium saya.
[2] Lihat Kriteria Bradford Hill. Bradford Hill dan Richard Doll menunjukkan secara meyakinkan bahwa merokok menyebabkan kanker paru-paru lebih dari 70 tahun yang lalu, jauh sebelum mekanisme molekuler kanker dipahami.
